Полиэтиленгликоль (ПЭГ) — один из наиболее универсальных инструментов в фармацевтике и биомедицине, сочетающий высокую биосовместимость с широкими функциональными возможностями. Востребованность ПЭГ и его производных стабильно возрастает за счет динамичного расширения рынка биотехнологических препаратов и на фоне развития персонализированной и таргетной терапии.
В представленной работе рассмотрены физико-химические свойства ПЭГ и систематизированы производные данного полимера. Особое внимание уделено технологии пэгилирования белков: проанализированы методы модификации и показано, как этот процесс изменяет терапевтический и фармакодинамический профиль биопрепаратов.
Обзор освещает ключевые сферы применения ПЭГ: от классического использования в качестве растворителя и вспомогательного вещества до передовых решений в адресной доставке фармацевтических препаратов и полимерных матриц для регенеративной медицины. Важной частью работы является анализ регуляторных аспектов обращения пэгилированных препаратов, действующих в международном правовом поле и на территории Российской Федерации.
В современной парадигме ПЭГ — революционный медицинский инструмент XXI века — рассматривается не в качестве банального эксципиента, а как многофункциональный, высокотехнологичный агент с доказанной клинической эффективностью, обеспечивающий инновационный подход к решению медицинских задач.
Введение
Современная биотехнологическая отрасль постоянно сталкивается с рядом проблем и ограничений, связанных с низкой стабильностью в физиологических средах, высоким почечным клиренсом и сильной иммуногенностью многих терапевтических белков, пептидов и наночастиц — носителей лекарственных средств. Среди множества синтетических полимеров, созданных для преодоления данных ограничений, особое место занимает полиэтиленгликоль (ПЭГ) [1]. Объем мирового рынка ПЭГ в 2025 г. оценивался в 5,9 млрд долларов США и, согласно прогнозам, должен вырасти с 6,2 млрд долларов США в 2026 г. до 9,3 млрд долларов США к 2033 г., демонстрируя среднегодовой темп роста в 6,0%. В 2025 г. медицинский сегмент доминировал на рынке с долей выручки более 40%. Спрос на фармацевтический ПЭГ, особенно для лекарственных форм, биопрепаратов и систем доставки лекарств растет, что обусловлено в том числе увеличением инвестиций в биофармацевтические исследования и производство [2]. Способность ПЭГ повышать растворимость, биодоступность и стабилизировать лекарственные формы делает его незаменимым соединением для производства пероральных, местных и инъекционных лекарств. Кроме того, развитие персонализированной медицины и отраслей производства биопрепаратов привело к усилению внимания к системам доставки лекарств, что еще больше подпитывает спрос на ПЭГ. Поскольку инвестиции в исследования и разработки, особенно в области биопрепаратов и биофармацевтики, продолжают расти, потребность в ПЭГ в качестве вспомогательного вещества также будет увеличиваться [3].
Известно, что ПЭГ обладает массой уникальных свойств: повышает растворимость гидрофобных препаратов, улучшает стабильность соединений и увеличивает время полураспада препаратов в организме [4]. ПЭГ способен работать как стерический щит, препятствующий распознаванию иммунной системой лекарственных агентов, тем самым затрудняя их распознавание и уничтожение [5]. Благодаря способности образовывать гибкие и биосовместимые сшитые структуры ПЭГ широко используется при создании гидрогелей в качестве матриц для регенеративной медицины [6] (рис. 1). ПЭГ также применяется в качестве покрытия, наносящегося на имплантируемые медицинские устройства для снижения адсорбции белков и адгезии клеток на поверхность материала [7].
Рис. 1. Области применения полиэтиленгликоля (ПЭГ) в биотехнологиях и медицине
Известно, что ПЭГ сочетает в себе множество исключительных характеристик, таких как высокая гидрофильность, гибкость полиэфирной цепи и низкая токсичность, что делает данный полимер «золотым стандартом» в области биоконъюгации [8]. С момента одобрения первых коммерческих лекарственных средств, созданных при помощи пэгилирования терапевтических белков, данная технология легла в основу десятков препаратов, включая пэгилированные интерфероны, а также липосомальные формы доксорубицина [9, 10]. С учетом обширности применения ПЭГ в различных отраслях медицины информация о нем очень разобщена. В работе обобщены современные представления о взаимосвязи химической структуры ПЭГ и его влияния на фармакодинамический профиль терапевтических белков, пептидов, систем доставки лекарств, тканеинженерных конструкций и их поведение в биологических системах. Кроме того, мы остановились на вопросах классификации ПЭГ и регуляции обращения пэгилированных препаратов.
Поиск литературы осуществляли в базах данных PubMed, Web of Science, Scopus и eLIBRARY.RU по следующим ключевым словам: «полиэтиленгликоль», «пэгилирование», «биомедицина», «фармацевтика», «белки».
Физико-химические свойства полиэтиленгликоля и его производных
Химическая структура полиэтиленгликоля
Синтетические водорастворимые полимеры, к которым относится ПЭГ, широко используются в медицине и различных отраслях промышленности [11]. Стандартно за каждым видом ПЭГ указывается число, обозначающее среднюю молекулярную массу полимера. Самыми простыми и распространенными структурами ПЭГ являются линейные полиэфиры, имеющие на своих концах две гидроксильные группы, с формулой HO–(CH2–CH2–O)n–H. Значение «n» указывает количество повторяющихся оксиэтиленовых групп в составе молекулы (рис. 2) [12]. Полимеризация оксида этилена для образования ПЭГ может осуществляться различными методами, включая анионную, катионную и координационную полимеризацию [13].
Рис. 2. Химическая структура полиэтиленгликоля (ПЭГ) (по [12] с изменениями). мПЭГ — монометокси-ПЭГ
Анионная полимеризация является самым распространенным методом синтеза ПЭГ, поскольку позволяет точно контролировать молекулярную массу и функциональность конечной группы полимера. Синтез производится через полимеризацию с раскрытием эпоксидного (циклического) кольца этиленоксида, что приводит к гауссовскому распределению ПЭГ с разной дисперсностью и длиной цепи. Один из подходов к созданию ПЭГ без дисперсности — хроматографическое очищение дисперсного ПЭГ. Например, хроматография смещения (вытеснительная хроматография) при низком давлении используется для повышения однородности ПЭГ с низкой молекулярной массой, позволяя достигать высокой чистоты этого полимера с нужной длиной цепи [13, 14].
Поскольку повторяющиеся этиленоксидные единицы ПЭГ не имеют реактивных групп, он комбинируется с другими соединениями через терминальные функциональные группы для активации соединения. Терминальные группы ПЭГ являются функциональными группами в реакциях химической модификации, однако их реактивность достаточно низкая, из-за чего существует необходимость активации концевых групп для модификации терапевтических белков и пептидов [15]. Обычно для их модификации используют монометокси-ПЭГ (мПЭГ). Его формула может быть представлена как CH3O–(CH2–CH2–O)n–H. мПЭГ получают путем блокировки одного конца гидроксильной группы ПЭГ метильной группой для предотвращения перекрестного сшивания и агломерации с терапевтическими белками и пептидами в процессе модификации [15, 16].
В свою очередь ПЭГ с различными концевыми группами можно получить с помощью подходящих инициаторов и/или реагентов для обрыва цепи. Таким образом, в качестве концевых групп ПЭГ можно вводить множество функциональных групп, включая, например, гетеробифункциональные продукты [17, 18]. Уникальная способность ПЭГ растворяться как в водных растворах, так и в органических растворителях делает его пригодным для дериватизации концевых групп и химической конъюгации с биологическими молекулами в мягких физиологических условиях. Исследования ПЭГ в растворе показали, что данный полимер обычно связывает 2–3 молекулы воды на единицу этиленоксида. Благодаря высокой гибкости основной цепи и связыванию молекул воды молекула ПЭГ ведет себя так, как если бы она была в 5–10 раз больше, чем растворимый белок сопоставимой молекулярной массы. Именно благодаря этому свойству ПЭГ используются для повышения растворимости гидрофобных препаратов. Пэгилирование не оказывает существенного воздействия на структурные особенности белка, однако влияет на его физико-химические свойства, в том числе и термическую стабильность [19–22]. ПЭГ обладает способностью осаждать белки, исключать белки с поверхности клеток, снижать иммуногенность и антигенность, а также предотвращать деградацию соединений, обусловленную клетками млекопитающих и ферментами [23].
Классификация производных полиэтиленгликоля
Классификация ПЭГ в зависимости от молекулярной массы. ПЭГ различаются по своим свойствам в зависимости от длины цепи, структуры соединения и молекулярной массы [24, 25]. ПЭГ малой молекулярной массы (<3500 Да) зачастую используется в фармацевтике в качестве вспомогательного соединения либо как компонент липосом/мицелл [26]. ПЭГ с высокой молекулярной массой (>5000 Да) обычно применяется для создания сложных терапевтических белковых конструкций. Такие полимеры могут иметь как линейную, так и разветвленную структуру и прикрепляться к белковым молекулам в различных конформациях [10, 27]. Особенности пэгилированных белков в том числе зависят от молекулярной массы ПЭГ-части. Чем больше молекулярная масса ПЭГ, тем длиннее период полураспада соединения и срок стабильности модифицированной белковой молекулы. ПЭГ обладает низкой токсичностью и практически не участвует в метаболических процессах организма. Частично ПЭГ выводится почками, однако при увеличении молекулярной массы почечная элиминация снижается, при этом крупные полимеры в основном подвергаются желчной экскреции [28, 29].
Классификация ПЭГ в зависимости от структуры. Фармакокинетический профиль пэгилированного белка зависит не только от его молекулярной массы, но и от структуры ПЭГ. При этом масса и структура ПЭГ взаимосвязаны. Так, линейные ПЭГ обычно имеют молекулярную массу от 2 до 40 кДа, а разветвленные — более высокую [29]. В зависимости от структурной конформации ПЭГ пэгилирование может в различной степени продлевать время пребывания белков в организме, защищая их от ферментативного разрушения или распознавания иммунной системой [24, 30].
Линейные ПЭГ могут быть как монофункциональными, так и бифункциональными. К монофункциональным ПЭГ относятся метокси-ПЭГ, а также активные монофункциональные ПЭГ (N-гидроксисукцинимид, малеимиды, азиды и др.), особенность которых заключается в наличии реактивных меток, что обеспечивает направленное связывание белковой молекулы на определенном участке. К бифункициональным относятся гетеро- и гомо-бифункциональные ПЭГ, часто использующиеся для пэгилирования пептидов, белков, сиРНК и модификации других малых молекул, а также для создания систем доставки лекарств (например, наночастиц). Бифункциональные ПЭГ представляют собой полимеры с двумя доступными участками для конъюгации белков, соответственно могут быть сопряжены две биомолекулы. Бифункциональные ПЭГ способны значительно повысить вязкость конечного препарата по сравнению с исходной формулой, поскольку одна реактивная молекула ПЭГ может конъюгировать с двумя разными молекулами белка, что приводит к перекрестному сшиванию белков и образованию гидрогеля [31]. Разветвленные ПЭГ по своей функциональности также подразделяются на монофункциональные и бифункциональные структуры. Однако разветвленные ПЭГ значительно отличаются по своей структуре. Если линейные ПЭГ представляют собой одну полимерную цепь, то разветвленные ПЭГ, в свою очередь, имеют центральное ядро, от которого отходят несколько полимерных цепей. Классификация таких ПЭГ в зависимости от их геометрии является достаточно условной, однако чаще всего в литературных источниках выделяют Y-образные, ветвящиеся и многоплечевые ПЭГ [32]. Многоплечевые ПЭГ представляют собой звездоподобные структуры, несущие мультигидроксильные или функциональные группы, которые увеличивают количество активных участков и молекулярную массу [33]. Исследования многоплечевых и Y-образных ПЭГ в составе белковых комплексов ограничены в связи со сложностями, возникающими при анализе процессов перекрестного сшивания белков [18, 23]. Однако многоплечевые и Y-образные ПЭГ широко исследованы для конъюгации маломолекулярных препаратов, таких как NKTR-102 (PEG-irinotecan) [34], EZN-2208 (PEG-SN38) [35] и NKTR-214 (PEG-aldesleukin) [36], которые являются примерами пэгилированных препаратов, вошедших в клинические испытания. Такие ПЭГ отличаются высокой плотностью функциональных концевых групп. Их особая архитектура делает разветвленные ПЭГ особенно эффективными при построении высокосвязанных полимерных сетей для образования гидрогелей [37].
Поколения ПЭГ. С развитием биотехнологий производные ПЭГ были разделены на три отдельных поколения (см. таблицу). Первое поколение производных ПЭГ с малой молекулярной массой в основном образовывали связи с аминогруппой терапевтических белков и пептидов. Значимыми примерами первого поколения являются карбонат-ПЭГ-сукцинимид (PEG-SC), ПЭГ-бензотриазол карбонат (PEG-BTC), ПЭГ-дихлортриазин, ПЭГ-трезилат, ПЭГ-p-нитрофенилкарбонат и ПЭГ-трихлорфен. PEG-SC и PEG-BTC широко применяются в рамках модификаций терапевтических белков, поскольку они избирательно реагируют с остатками лизина внутри белковых молекул, вследствие чего образуют карбаматы [38, 39]. Однако производные первого поколения ПЭГ часто демонстрируют слабые взаимодействия при сопряжении с белками. В результате возникают ряд проблем, например образование множественных продуктов побочных реакций и продуктов разложения, а также сложности с разделением модифицированных продуктов. Кроме того, эти производные демонстрируют низкую стабильность, высокую токсичность и недостаточную однородность [20].
Характеристика поколений полиэтиленгликоля (ПЭГ)
|
Характеристика ПЭГ |
Поколение ПЭГ | ||
|
1-е |
2-е |
3-е |
|
|
Структура |
Линейная |
Линейная/разветвленная |
Разветвленная |
|
Молекулярная масса |
≤12 кДа |
20–40 кДа |
20–40 кДа |
|
Селективность |
Случайное неспецифическое связывание |
Специфическое связывание с определенными группами |
Специфическое связывание конкретных участков, учитывающее точное пространственное расположение сайта связывания |
|
Примеси и дисперсность |
Большое количество примесей, высокая полидисперсность |
Малое количество примесей, высокая полидисперсность |
Отсутствие примесей, высокая монодисперсность |
|
Функционализируемые группы |
Неспецифически активирует конечные гидроксильные группы. Активация основана на простых методах ацилирования или алкилирования для воздействия на аминогруппы (например, остатки лизина или N-концевые группы) |
Специфически активирует тиольные группы (остатки цистеина), альдегидные и кетонные группы (производные гидразида и амина), специфическая и контролируемая модификация остатков лизина. Вводятся гетеробифункциональные ПЭГ для связывания двух различных сайтов |
Активация осуществляется за счет специфического нацеливания и прикрепления к сайтам, вследствие чего происходит функциональное высвобождение лекарств. Основным отличительным свойством является стабильность соединений в крови и высвобождение функциональной молекулы при воздействии специфической среды (например, опухоли). В качестве примера можно привести короткие пептиды, высвобождающиеся исключительно внутриклеточными лизосомными ферментами; pH-чувствительные соединения, высвобождающие терапевтическое соединение при кислом рН (5,0–6,0); а также редокс-чувствительные дисульфидные группы, расщепляющиеся внутри клеток при высокой концентрации глутатиона |
|
Функциональный результат пэгилирования для биотехнологического продукта |
Увеличение периода полураспада лекарств в крови, снижение иммуногенности, повышение растворимости лекарств в воде |
Сайт-специфическое связывание, снижение иммуногенности за счет формирования «гидрофильного щита», увеличение периода полураспада лекарств в крови, снижение почечного клиренса |
Сохранение полной биоактивности лекарства, усиленная защита лекарства от иммунной системы, сайт-специфическое связывание, однородность полученных соединений за счет монодисперсности ПЭГ |
В отличие от производных ПЭГ первого поколения производные ПЭГ второго поколения используют более эффективные функциональные группы — альдегиды, эфиры и амиды, обеспечивая более специфичные и функциональные химические модификации. Первым открытым производным ПЭГ второго поколения считается ПЭГ-альдегид, имеющий специфические свойства модификации N-концевой аминогруппы полипептидов. Производные ПЭГ второго поколения также могут осуществлять целенаправленные модификации сульфгидриловых групп. Часто используемые производные сульфгидрил-модифицированных ПЭГ включают ПЭГ-малеимид (MAL-PEG), ПЭГ-винилсульфон (VS-PEG) и др.
Производные ПЭГ третьего поколения имеют вид разветвленных молекул. Разветвленные модификации ПЭГ способны на сайт-специфическое присоединение наноантител, например фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), с использованием ветвящегося и Y-образного ПЭГ. Y-образный и ветвящийся ПЭГ часто применяются в передовых разработках конъюгатов с TNF-α. Одним из плюсов таких конструкций является мощный экранирующий эффект, защищающий белок от ферментативной деградации и снижающий иммуногенность при сохранении высокого уровня специфичной активности [16, 23, 40].
Пэгилирование белков
Влияние пэгилирования на фармакодинамический профиль терапевтических белков
Интерес биофармацевтической промышленности к терапевтическим белкам неуклонно растет на протяжении последних десятилетий благодаря значимому прогрессу в области генной инженерии. Современные терапевтические белки продемонстрировали высокую специфичность и биологическую активность. Однако, несмотря на ряд неоспоримых преимуществ, такие белки зачастую плохо растворимы, нестабильны и быстро выводятся из организма. Их выдающиеся фармакодинамические профили нередко характеризуются плохими фармакокинетическими свойствами, что значительно снижает терапевтическую эффективность данных белков [41, 42].
Пэгилирование является основным методом увеличения периода полураспада белков в результате воздействия метаболических процессов организма, при этом не оказывающим значительного влияния на фармакодинамические свойства терапевтических белков [43, 44]. При помощи пэгилирования фармакокинетические свойства терапевтических белков можно улучшить, увеличив период циркуляции в организме, а значит, продлив терапевтический эффект препарата и повысив уровень комфорта пациента за счет снижения частоты приема.
Традиционно при пэгилировании в качестве основной мишени используют аминогруппы белков: для их модификации применяют реакции ацилирования либо алкилирования. Однако в современной практике все шире распространяются альтернативные подходы: например, присоединение ПЭГ к тиольным, гидроксильным или амидным группам. Для этого задействуют специальные химические или ферментативные методы.
Следует отметить, что, поскольку регуляторные органы предъявляют строгие требования к качеству препаратов, исследователи обязаны детально охарактеризовать получаемые конъюгаты и подтвердить их чистоту в соответствии с установленными спецификациями [45, 46]. В связи с этим активно разрабатывают и изучают общие стратегии, позволяющие повысить селективность пэгилирования.
Особенности пэгилирования терапевтических белков
N-концевое пэгилирование и пэгилирование лизина. ПЭГ синтезируется путем полимеризации с раскрытием кольца мономерного этиленоксида. В качестве инициатора реакции полимеризации могут выступать вода или метанол. Инициация реакции за счет воды приводит к образованию бифункциональных полимерных цепей. Если инициатором выступает метанол, то в результате реакции получается монофункциональный ПЭГ. Для конъюгации белков часто предпочтителен именно монофункциональный ПЭГ, предотвращающий связывание двух белков одной полимерной цепью [8, 47]. Моно-метоксилированный ПЭГ, получаемый путем инициации метаном, обычно используется в качестве исходного соединения и функционализируется для пэгилирования белков. Однако определенное количество дигидроксильного ПЭГ (бифункционального полимера) всегда присутствует в составе мПЭГ, что приводит к нежелательной перекрестной связке продуктов реакции. Удаление диолов можно осуществить через превращение гидроксильной группы в карбоновую кислоту и последующего разделения продуктов с помощью ионообменной хроматографии [48].
Для конъюгации белка мПЭГ функционализируется через свою свободную гидроксильную конечную группу. Активная часть выбирается в зависимости от доступных реактивных групп белка. Часто используемые реактивные группы включают N-конечные аминогруппы; C-концевую карбоновую кислоту; остатки лизина, цистеина, серина, треонина, гистидина, аргинина, глутаминовой и аспарагиновой кислот [44, 49, 50]. Поскольку лизин является одной из самых распространенных аминокислот в белковых последовательностях, многие ПЭГ были модифицированы для соответствующих аминогрупп. Большинство компонентов ПЭГ разработаны для конъюгации аминов, более конкретно — для ε-аминовых остатков лизина. Активные эфиры, получаемые путем реакции ПЭГ-карбоновой кислоты с N-гидроксисукцинимидом с образованием сукцинимидил-активных эфиров, являются наиболее часто используемыми ацилирующими агентами для пэгилирования белков. Эти эфиры реагируют с первичными аминами и образуют амидные связи. Из-за большого количества остатков лизина в белковых аминокислотных последовательностях первичное пэгилирование аминов неизбежно приводит к образованию сложных смесей с разной степенью пэгилирования. Кроме того, в зависимости от условий реакции (температура, pH, соотношение ПЭГ к белку, время реакции) можно получить улучшенную селективность, хотя такое «случайное» пэгилирование во всех случаях приводит к образованию нескольких позиционных изомеров [47].
Тем не менее неспецифическое пэгилирование уже доказало свою эффективность в улучшении фармацевтических свойств терапевтических белков через вывод на рынок пэгилированных препаратов. Например, «Пегасис» (F. Hoffmann-La Roche, Ltd, Швейцария), используемый для лечения инфекционного гепатита C, создается путем неспецифического пэгилирования интерферона α-2a с разветвленным сукцинимидил-ПЭГ с молекулярной массой в 40 кДа [51]. Продукт реакции пэгилирования с интерфероном α-2a обычно содержит 45–50% моно-пэгилированного белка, около 5% поли-пэгилированного белка, а оставшаяся часть приходится на непрореагировавший белок. Противовирусная активность сопряженного белка была менее 1/10 от активности нативного белка, однако этот момент в значительной степени компенсировался увеличенным временем пребывания пэгилированного препарата в крови до 20 раз дольше, чем у нативного белка [43].
В последние годы прослеживается явная тенденция к более тщательному контролю структуры пэгилированных терапевтических белков. Разработано множество специфических модификаций ПЭГ и предложены новые подходы пэгилирования терапевтических белковых молекул.
Пэгилирование цистеина (тиола). Пэгилирование цистеина продемонстрировало эффективность при модификации ферментов и моноклональных антител с целью улучшения таргетирования опухолевых клеток [52, 53]. Данный метод основан на специфических свойствах малеимида. В этом случае тиольные группы связываются с ПЭГ-малеимидом в нейтральных или слабощелочных буферах, создавая прочные тиоэфирные связи. Сайт-специфическая модификация гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) обеспечила пролонгированную биологическую активность соединения в модели нейтропении у мышей. Интересно, что высокомолекулярный ПЭГ был связан с усилением пролиферации лейкоцитов [54]. Пэгилирование значительно увеличивает период полураспада циркулирующего G-CSF по сравнению с его нативной формой, а период полураспада пэгилированных белков удлиняется с ростом молекулярной массы ПЭГ [55]. Помимо G-CSF, тиоловое пэгилирование использовалось для сшивания фермента L-аспарагиназы, применяемого при лечении лейкемии. Пэгилирование увеличило гидродинамический радиус фермента, что снизило степень клубочковой фильтрации. Кроме того, сшивание L-аспарагиназы с ПЭГ стабилизировало активную область фермента и улучшило его каталитическую активность [56].
Карбоксильное пэгилирование. Соединения, пэгилированные карбоксильным методом, демонстрируют повышенную растворимость и сниженную иммуногенность. Карбоксильное пэгилирование специфически воздействует на остатки аспарагиновой и глутаминовой кислот в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК). В начале группа COOH в белке активируется ЭДК, превращая карбоксильную группу в O-ацилизомочевинную реактивную форму, которая облегчает реакцию с первичными аминогруппами ПЭГ [57]. Карбоксильное пэгилирование нейротрофического фактора мозга (BDNF), необходимого для выживания, роста и дифференцировки нейронов, улучшало фармакокинетические свойства пептида и снижало плазменный и печеночный клиренс. Сообщалось также об увеличении почечного клиренса BDNF-PEG2000 по сравнению с непэгилированным BDNF, что объяснялось улучшенными катионными свойствами пэгилированного пептида. При этом в случае с BDNF-PEG5000 отмечено снижение эффективности выведения данного соединения из организма, что подчеркивает важную роль молекулярной массы ПЭГ в разработке лекарств [58].
Пэгилирование является мощным инструментом для создания новых белковых терапевтических средств благодаря его способности увеличивать период полураспада, улучшать растворимость и снижать скорость деградации и выведения пэгилированных белков из организма. Однако пэгилирование может негативно влиять на активный центр белка или его общую структуру, а также изменять биоактивность, поэтому выбор соответствующего метода модификации важен для сохранения функциональности белка [18, 59, 60].
Полиэтиленгликоль как растворитель и функциональный помощник в фармацевтике
В фармацевтике ПЭГ можно сравнить с «универсальным помощником», который оптимизирует свойства других веществ, помогая им лучше смешиваться, растворяться или приобретать нужную консистенцию.
Ключевая ценность ПЭГ заключается в способности повышать растворимость лекарственных субстанций и препаратов, тем самым улучшая их усвоение организмом. Данная особенность ПЭГ важна для соединений, отнесенных по биофармацевтической классификационной системе (БКС), разделяющей вещества по растворимости в воде и проницаемости через стенку кишечника, к классу II (низкая растворимость, высокая кишечная проницаемость) и классу IV (низкая растворимость, низкая кишечная проницаемость) [61]. ПЭГ помогает решить данную проблему несколькими способами.
Во-первых, ПЭГ выступает в роли сорастворителя: за счет своей полярности он снижает общую полярность системы «растворитель–лекарство» и облегчает растворение гидрофобных молекул. Жидкие ПЭГ (например, ПЭГ 200–600) применяют в пероральных и парентеральных формах. Следует отметить, что ПЭГ 300 и ПЭГ 400 разрешены в парентеральных препаратах в концентрации до
30% об./об. [62].
Во-вторых, ПЭГ участвует в мицеллярной солюбилизации. При формировании мицеллы гидрофобное лекарство удерживается в ядре, а гидрофильная оболочка из ПЭГ обеспечивает растворимость в водной среде. В настоящее время наиболее перспективными считаются сополимеры ПЭГ с такими гидрофобными полимерами, как PLGA, PCL и др. Такие сополимеры самоорганизуются в наноразмерные структуры «ядро–оболочка», способные солюбилизировать не только малые молекулы, но и белки, пептиды. Так, Genexol-PM (Samyang Pharmaceuticals, Южная Корея) — клинически одобренный наночастичный химиотерапевтический препарат с контролируемым профилем высвобождения — представляет собой полимерную мицеллярную композицию паклитаксела с ПЭГ. Препарат одобрен в Южной Корее для лечения рака молочной железы, в его состав входит блок-сополимер mPEG-PDLLA (монометиловый эфир полиэтиленгликоля — блок-полимер поли(D,L-лактида)) и паклитаксел, который «запрятан» в гидрофобную сердцевину мицелл [63].
В-третьих, ПЭГ используют в твердых дисперсиях, которые представлены гидрофильной матрицей с действующим веществом, диспергированным на молекулярном уровне и добавленным к носителю, в качестве которого выступает ПЭГ. За счет применения ПЭГ повышается биодоступность лекарственных средств в твердых дисперсиях. Например, растворимость метронидазола в составе твердой дисперсии увеличивается на 14–17% в сравнении с исходной субстанцией. При этом используется ПЭГ с молекулярной массой 1500 г/моль, а наилучшим соотношением компонентов в твердой дисперсии (метронидазол:ПЭГ) является соотношение по массе 1:1 [64]. Существуют примеры коммерчески доступных фармацевтических продуктов, основанных на технологии твердых дисперсий. Так, препарат Fenoglide (Salix, США) (действующее вещество фенофибрат относится к IV классу по классификации БКС) и «Нимотоп» (Bayer, Германия) (действующее вещество нимодипин относится к II классу по классификации БКС) в качестве носителя содержат ПЭГ [65].
Известно, что ПЭГ помогает стабилизировать состав препарата и продлевать срок его годности. Не менее важна и его роль в формировании нужной текстуры и консистенции готового средства — это критично для удобства применения и предсказуемости дозирования. Молекулярная масса, длина цепи и химический состав концевых групп ПЭГ влияют на растворимость, гигроскопичность, совместимость и смешиваемость ПЭГ с другими вспомогательными веществами и активными фармацевтическими ингредиентами [4]. Так, подвижность цепей ПЭГ увеличивается с уменьшением молекулярной массы, поэтому ПЭГ с низкой молекулярной массой могут использоваться в качестве пластификаторов в твердых дисперсиях и пленочных покрытиях, повышая гибкость таблеток и предотвращая их хрупкость. С другой стороны, ПЭГ с высокой молекулярной массой представляют собой кристаллические вещества, которые способны выступать в роли матрицеобразователей, снижая скорость растворения, и применяться в системах с пролонгированным высвобождением. Таким образом, комбинация ПЭГ с разной молекулярной массой позволяет регулировать кинетику высвобождения лекарственного средства [66].
Данный полимер включают в состав разных лекарственных форм — от жидких инъекционных растворов и суспензий до густых кремов и мазей (входят в состав инъекционных препаратов, растворов, твердых и шипучих таблеток, капсул, подъязычных таблеток, масел, лосьонов, гелей, мазей). A.A. D’souza и R. Shegokar [62], обобщая данные об известных препаратах на основе ПЭГ, показали, что область применения этого полимера зависит от его средней молекулярной массы [62]. Так, низкомолекулярные ПЭГ — это в основном бесцветные вязкие жидкости, которые используют в инъекциях, суспензиях, растворах, а высокомолекулярные ПЭГ — в основном твердые и воскообразные вещества, которые активно применяют в таблетках, капсулах, суппозиториях.
Благодаря включению ПЭГ в состав лекарственных форм активные компоненты препаратов лучше усваиваются, а значит, терапевтический эффект становится более выраженным. В онкологии, например, ПЭГ позволяет точнее доставить препарат к опухолевым тканям: он помогает удерживать лекарство в кровотоке дольше и снижает его токсическое воздействие на здоровые клетки. Данное свойство ПЭГ используется при тагретной доставке лекарств, которая более подробно будет рассмотрена в следующей части.
Полиэтиленгликоль как компонент системы адресной доставки лекарственных средств
В качестве ключевого компонента современных систем доставки препаратов ПЭГ формирует защитный барьер вокруг действующего вещества и предупреждает его преждевременное разрушение в организме, увеличивая продолжительность действия. В данном случае главная функция ПЭГ — создать гидрофильную гидратированную оболочку вокруг гидрофобного ядра. Такая оболочка выполняет сразу несколько задач: стабилизирует дисперсию, маскирует частицы от иммунной системы и позволяет целенаправленно доставлять лекарство. Наиболее известный эффект действия ПЭГ называют «эффектом невидимости» (stealth effect) [62, 67]. Как правило, ретикулоэндотелиальная система быстро распознает и удаляет из кровотока чужеродные частицы. ПЭГ-оболочка препятствует этому: она формирует плотный гидрофильный «защитный» слой, снижает плотность заряда, за счет чего маскирует форму и поверхность частицы, создает стерическое отталкивание и снижает адсорбцию белков. В результате лекарственные препараты дольше циркулируют в крови и лучше накапливаются в целевых тканях (например, в опухоли за счет эффекта повышенной проницаемости и удержания). В качестве систем доставки лекарств могут выступать пэгилированые наночастицы, липосомы, белки, ферменты, малые молекулы лекарств и полиэлектролитов и др. [68].
Липосомы относятся к наиболее изученным носителям, используемым в системах адресной доставки лекарств. Липосомы — сферические липидные везикулы (обычно диаметром 50–500 нм), состоящие из одного или нескольких липидных бислоев. Липосомы образуются в результате эмульгирования природных или синтетических липидов в водной среде [69]. Основным преимуществом липосом является способность включать в себя различные вещества практически без каких-либо ограничений в отношении их химической природы, размеров молекул и свойств, что дает уникальный инструмент для решения многих медицинских вопросов [70]. Единственная проблема использования обычных липосом invivo заключается в том, что они легко адсорбируют на своей поверхности молекулы опсонинов, в результате чего происходит распознавание и захват липосом клетками ретикулоэндотелиальной системы с последующим быстрым удалением из кровяного русла. Чтобы избежать быстрого распознавания ретикулоэндотелиальной системой, проводят модификацию поверхности липосом гидрофильными полимерами, такими как ПЭГ. Данная модификация снижает взаимодействие с опсонинами сыворотки крови и увеличивает время циркуляции липосом в кровеносном русле. Так, в работе P. Jyothirmayi с соавт. [71] показано, что возрастание доли ПЭГ на поверхности липосом на 4–10% приводит к значительному увеличению времени циркуляции invivo — с 200 до 1000 мин. Разработка и исследование покрытых ПЭГ-липосом показали, что они имеют хороший потенциал для клинического применения [70]. Так, доксорубицин — один из наиболее изученных препаратов, доставляемых с помощью ПЭГ-липосом. ПЭГ-покрытие не только защищает липосомы от фагоцитоза, но и существенно повышает эффективность инкапсуляции. В отдельных исследованиях она достигала 98%. В работе Т. Minamisakamoto с соавт. [72] для доставки доксорубицина в организм липосомы сферической формы были покрыты PEG-DSPE. В этом случае ПЭГ выступил в роли стабилизатора доксорубицина и усилил его проницаемость, что привело к повышению эффективности липосом как систем доставки лекарств [4, 72].
Накоплен значительный опыт применения наночастиц с ПЭГ-покрытием для системного воздействия. Данные системы помогают преодолевать биологические барьеры и используются при лечении множества заболеваний. При этом ученые детально анализируют как разные физико-химические параметры наночастиц с ПЭГ-покрытием (молекулярную массу ПЭГ, плотность его размещения на поверхности, характеристики ядра наночастиц), так и особенности схем введения. В работе S.E. Dunn с соавт. [73] исследовались частицы с различной поверхностной плотностью ПЭГ, полученные путем реакции сополимеризации стирола с макромономером ПЭГ — PS-PEG (polystyrene-poly (ethylene glycol)). Исследование invivo, посвященное биораспределению частиц PS-PEG после внутривенного введения крысам, показало, что существует взаимосвязь между поверхностной плотностью ПЭГ и тем, насколько долго частицы остаются в кровотоке, избегая распознавания ретикулоэндотелиальной системой. Частицы с повышенной поверхностной плотностью ПЭГ характеризовались более длительным временем циркуляции в кровотоке.
Ключевым фактором, определяющим поведение ПЭГ-носителей в организме (invivo), служит взаимодействие с белками плазмы. От этого зависит, как долго частицы будут циркулировать в кровотоке и насколько активно их будут поглощать клетки иммунной системы. R. Gref с соавт. [74] описали создание так называемых стелс-частиц: ядро состояло из биоразлагаемого полимера (полилактида — PLA, полилактид-ко-гликолида — PLGA или поликапролактона — PCL), а на поверхность ядра ковалентно присоединяли цепи ПЭГ. Основная идея исследования заключалась в оптимизации параметров «короны» (толщины и плотности слоя ПЭГ) и состава ядра, чтобы одновременно решить две задачи: снизить поглощение частиц клетками фагоцитарной системы (т.е. уменьшить их распознавание и захват иммунными клетками) и уменьшить адсорбцию белков плазмы крови. Детальный анализ выявил оптимальные параметры ПЭГ-покрытия: наибольшее снижение адсорбции белка достигалось при молекулярной массе ПЭГ 5000 г/моль; пороговое содержание ПЭГ, обеспечивающее максимальную устойчивость к адсорбции, составило 2–5 мас. %. (дальнейшее увеличение доли ПЭГ не давало эффекта). Исследование фагоцитоза с использованием хемилюминесцентных методов и измерения дзета-потенциала хорошо согласовывалось с данными результатами. Установлено, что пороговый уровень плотности ПЭГ на поверхности обеспечивал одновременно эффективную стерическую стабилизацию и предотвращал поглощение частиц полиморфно-ядерными нейтрофилами [74]. В работе P. Muralidharan с соавт. [75] показано преимущественное использование ПЭГ 3000–ПЭГ 5000 при разработке длительно циркулирующих наночастиц.
Полиэтиленгликоль как основа полимерных решений для регенеративной медицины
Известно, что ПЭГ служит основой для создания специализированных полимерных материалов, востребованных для решения ряда медицинских задач. Одна из наиболее перспективных форм — биосовместимые гидрогели: они способны имитировать физические свойства живых тканей и активно используются в регенеративной медицине для ускорения заживления повреждений органов и тканей. Согласно определению, одобренному Международным союзом обществ науки и инженерии в области биоматериалов, «регенеративная медицина — это методы лечения болезней, врожденных состояний или травм путем регенерации функциональных тканей или структур органов» [76]. Регенеративная медицина ставит своей задачей в том числе создание новых тканей вне организма путем комбинирования биоматериалов с живыми клетками. Для эффективного взаимодействия с клетками и стимуляции формирования тканей используемые материалы должны имитировать естественную тканевую среду и обладать биологической активностью, что критически важно для поддержания адгезии, пролиферации и дифференцировки клеток [77].
Материалы на основе ПЭГ хорошо подходят для таких задач: их можно целенаправленно модифицировать, чтобы придать нужные биологические свойства. Благодаря гибкости химической структуры ПЭГ-материалы способны воспроизводить ключевые характеристики микросреды, в том числе механические, гидрофильные и пространственные параметры, важные для клеточного поведения.
На практике ПЭГ-основанные матрицы уже показали свою эффективность в формировании различных типов тканей. С помощью таких материалов были получены модели хрящевой, костной, сосудистой, эндометриальной, печеночной и сердечной ткани, модели опухолевых тканей [77–79]. Например, в работе M.W. Betz с соавт. [80] представлен термочувствительный ПЭГ-гель — биоматериал, образованный из 5-этил-5-(гидроксиметил)-бета, бета-диметил-1,3-диоксан-2-этанол диакрилата (EHD) и поли(этиленгликоль) диакрилата (PEGDA) с включенным в состав костным морфогенетическим белком 2. Этот гель поддерживал рост стромальных клеток костного мозга, что приводило к дифференцировке и отложению костного матрикса. В исследовании S. Fu с соавт. [81] установлено, что биоразлагаемый триблокс-сополимер поли(этиленгликоль)-поли(эпсилон-капролактон)-поли(этиленгликоль) (PEG-PCL-PEG, PECE) с коллагеном и наногидроксиапатитом направляет процесс регенерации костной ткани. Полученные нанокомпозиты имели трехмерную сетчатую структуру и показали себя как перспективный материал для инъекционной ортопедии и тканевой инженерии благодаря хорошей термочувствительности и возможности введения в организм. J. Huang с соавт. [82] продемонстрировали, что пептид RGD (аргинин-глицин-аспарагиновой кислоты), иммобилизованный на биоинертной ПЭГ-наноструктуре, формировал точки адгезии для остеобластов и поддерживал связывание через интегриновые рецепторы. M.J. Quizon с соавт. [83] на модели свиньи получили данные о формировании надежной васкуляризации и перфузии в подкожном пространстве под воздействием синтетических гидрогелей на основе макромера ПЭГ с функционализацией 4-малеимидными группами (PEG-4MAL), доставляющих VEGF. В исследовании T.P. Kraehenbuehl с соавт. [84] показано, что синтетические трехмерные (3D) гидрогели на основе ПЭГ, чувствительные к матриксным металлопротеиназам, способны направлять дифференцировку плюрипотентных клеток эмбриональной карциномы по сердечной линии invitro. Авторы приходят к выводу, что данная 3D-система может служить альтернативой природным матрицам для создания структур сердечной ткани и потенциально использоваться в терапии.
Следует отметить, что гидрогели на основе ПЭГ сами по себе не обладают биологической активностью, поскольку не имеют реакционно-способных участков, обеспечивающих взаимодействие с клеточными рецепторами. В то же время их можно модифицировать: присоединить к ним пептидные последовательности, факторы роста, которые помогают клеткам прикрепляться и выполнять свои функции, обеспечивая наличие необходимых сигналов и регуляцию. В итоге гидрогель становится не просто нейтральной 3D-матрицей, а средой, которая активно поддерживает жизнедеятельность клеток, их адгезию, пролиферацию и даже дифференцировку [85].
Другой вариант применения ПЭГ в регенеративной медицине — это использование не в качестве основы, а в роли помощника при пэгилировании компонентов матрикса для биомедицины. Известно, что ковалентное присоединение молекул ПЭГ к биофармацевтическим молекулам улучшает фармакологические и терапевтические свойства белков и других крупных молекул. Этот метод востребован в настоящее время [46]. Так, например, пептид FUD (functional upstream domain) как антифибротический агент и его ПЭГ-модификация с улучшенными фармакокинетическими свойствами находят применение в экспериментальных моделях фиброза и используются в антифибротической терапии [86]. Пэгилирование наноматериалов эффективно для контролируемой доставки лекарств и регенеративной терапии при заболеваниях сетчатки. Данный процесс повышает стабильность и снижает иммунный ответ в среде глаза, а пептидная функционализация обеспечивает специфическое клеточное таргетирование и минимизирует воспалительные реакции [87]. В работе J. Chu с соавт. [88] описана роль ПЭГ как связующего звена: он помогает интегрировать оксид графена и кверцетин в матрикс. Гибридный каркас на основе дермального матрикса, пэгилированного оксида графена и кверцетина (GO-PEG/Que) обладает множеством преимуществ: биосовместимостью с адгезивной для клеток поверхностью, ускоряющей прикрепление и пролиферацию мезенхимальных стволовых клеток; высокой стабильностью и регулируемостью проводящего потенциала при заживлении ран у диабетиков. По мнению авторов, исследование открывает новые возможности для разработки гибридных коллагеновых матриксов на основе GO-PEG для применения в тканевой инженерии и регенеративной медицине.
В нашей работе [89] композит для формирования биополимерного гидрогелевого скаффолд-носителя, содержащий пэгилированные белки криопреципитата плазмы крови и коллаген I типа, продемонстрировал хорошие результаты при восстановлении экспериментальной полнослойной скальпированной раны свиньи. Показано, что на ранних этапах развития регенеративного процесса биополимерный гидрогелевый скаффолд интегрировался в ткани, обеспечивал рекрутинг клеток, поддерживал их пролиферативную активность и ускоренное созревание грануляционной ткани. В то же время на более поздних этапах скаффолд был способен предотвращать формирование рубцовых тканей.
Таким образом, ПЭГ-материалы остаются перспективной платформой тканевой инженерии: их настраиваемые свойства позволяют гибко адаптировать матрицу под разные типы тканей и исследовательские или терапевтические задачи.
Полиэтиленгликоль как компонент косметических и дерматологических средств
Часто ПЭГ используют в дерматологических и косметических препаратах. Данные полимеры также применяют в косметических продуктах в качестве поверхностно-активных веществ, эмульгаторов, очищающих средств, увлажняющих кожу средств. Их добавляют в кремы, лосьоны, очищающие составы, чтобы улучшить органолептические свойства продукта: сделать текстуру более приятной, обеспечить легкое нанесение и повысить уровень увлажненности [90].
Кроме того, ПЭГ способен усиливать доставку активных компонентов в кожу. В антивозрастной косметике он работает как эффективный проводник: помогает таким ингредиентам, как ретинол и пептиды, проникать в более глубокие слои и в полной мере проявлять свою активность. За счет этого повышается общая эффективность средства, а желаемый косметический эффект достигается быстрее. ПЭГ и его производные в целом считаются безопасными для использования в косметике.
Полиэтиленгликоль как препарат для подготовки к диагностическим процедурам
В медицине ПЭГ часто используется для подготовки кишечника к диагностическим процедурам. Использование водно-электролитного раствора ПЭГ для очистки кишечника было впервые предложено G.R. Davis и соавт. в 1980 г. [91]. Применяемый авторами изотонический раствор для перорального применения не переваривался и не всасывался в кишечнике. В настоящее время терапевтическая схема с применением 4 л ПЭГ является общепринятой для подготовки пациентов к процедурам. ПЭГ представляет собой осмотическое слабительное и не подвергается в кишечнике абсорбции. Важное преимущество ПЭГ-препаратов — отсутствие существенных изменений водно-электролитного баланса при их использовании [92].
Пэгилирование и правовое регулирование пэгилированных фармацевтических продуктов
В данном разделе хотелось бы более подробно остановиться на понятии пэгилирования с точки зрения системы регуляторных требований для пэгилированных продуктов и особенностей правового аспекта использования пэгилированных биофармацевтических препаратов.
Пэгилирование — это химическая модификация биомолекул путем присоединения к ним одной или нескольких цепей активированного ПЭГ [62, 93, 94]. В качестве субстратов для пэгилирования чаще всего выступают белки, пептиды, низкомолекулярные соединения либо олигонуклеотиды [31, 95]. В результате образуется новая молекулярная структура, физико-химические и физиологические свойства которой заметно отличаются от свойств исходной молекулы [5]. На данный момент пэгилирование вышло за рамки простой технологии доставки лекарств и стало важным инструментом целенаправленной модификации препаратов. Используя этот подход, удается существенно повысить клиническую эффективность уже существующих биофармацевтических средств [12, 29]. После пэгилирования молекула приобретает ряд преимуществ: улучшаются ее фармакокинетические параметры (например, увеличивается период полувыведения и снижается скорость клиренса) и фармакодинамические характеристики (стабильность действия, предсказуемость эффекта) [5, 46]. Это позволяет добиться максимально выраженного терапевтического результата.
Одно из значимых достоинств пэгилированных препаратов — возможность достигать устойчивого клинического эффекта при использовании меньших доз и более редком режиме приема. Такой подход положительно сказывается на качестве жизни пациентов: упрощается схема лечения, снижаются общие затраты и время на лечение [96].
Пэгилированные препараты в современном правовом аспекте больше не рассматриваются по ингредиентному составу. После связывания с химическим компонентом конъюгат становится новым химическим соединением, так как меняется фармакодинамика и кинетика конъюгированного химического компонента [45]. Следовательно, пэгилированный продукт должен проходить все необходимые этапы утверждения для новых лекарственных препаратов. Стабильность, токсикология и биологическая судьба пэгилированного продукта должны быть известны до его коммерциализации [45, 97]. Быстрое увеличение числа исследований в этой области должно привести к расширению спектра пэгилированных продуктов на медицинском рынке. При этом подчеркивается, что необходимо адаптировать нормативно-правовую базу, которая учитывала бы передовые разработки в области наномедицины и одновременно обеспечивала безопасность пациентов [97, 98]. К 2022 г. 12 пэгилированных биофармацевтических препаратов получили одобрение FDA в США, продемонстрировав клиническую значимость технологии [46]. На 2026 г. в клиниках используется более 30 видов пэгилированных препаратов [99], а многие другие проходят клинические испытания. На данный момент проводится более 80 активных клинических исследований таких продуктов [10, 100–103].
В российском законодательстве нет отдельного федерального закона, который целиком посвящен пэгилированным препаратам. Однако на практике применение данных препаратов регулируется через общие правила регистрации и описания лекарств согласно Решению Совета Евразийской экономической комиссии №18 от 21.02.2025. Этот документ вносит изменения в требования к инструкции по медицинскому применению и общей характеристике лекарственного препарата. В нем прямо прописано, что в отношении пэгилированных препаратов нужно учитывать специальные положения, которые закреплены в Приложении №2 к этим требованиям [104]. Согласно данному приложению, при регистрации пэгилированного препарата на территории России (или в другой стране Евразийского экономического союза) необходимо детально описать состав препарата, включая информацию о присоединенной ПЭГ-цепи. Кроме того, нужно подробно охарактеризовать сам факт присоединения молекулы ПЭГ: указать степень модификации (сколько молекул ПЭГ пришлось на одну молекулу белка), направление модификации (в каких именно участках белка произошла реакция), а также описать физико-химические, иммунохимические и биологические свойства получившегося комплекса. Так как пэгилирование меняет свойства молекулы, детальное описание помогает врачам и регуляторам лучше понимать профиль препарата, а также его преимущества и потенциальные риски [27, 105, 106].
Заключение
В обзоре представлена информация о роли ПЭГ и его производных в современной фармацевтике и медицине. Анализ физико-химических свойств ПЭГ, включая особенности химической структуры и многообразие производных, классифицируемых по молекулярной массе, структурной организации и иным параметрам, закладывает основу для понимания механизмов его широкого практического применения.
Спектр медицинского применения ПЭГ подтверждает его универсальность: от использования в качестве растворителя и функционального компонента в фармацевтических составах до роли ключевого элемента в системах адресной доставки лекарств, решений для регенеративной медицины, при изготовлении косметических и дерматологических средств, а также в подготовке пациентов к диагностическим процедурам.
Отдельного внимания заслуживают регуляторные аспекты использования пэгилированных препаратов. Учет требований нормативно-правовой базы, в том числе положений, закрепленных в решениях Совета Евразийской экономической комиссии, является обязательным условием для разработки, регистрации и безопасного применения таких лекарственных средств.
Таким образом, ПЭГ — это многофункциональный инструмент современной медицины. Его универсальность обусловлена возможностью настройки свойств через молекулярную массу, плотность, тип связей и комбинации с другими полимерами.
Вклад авторов. Все авторы внесли равный вклад в написание статьи.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда №26-13-00582.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Hornsby B.D., Lee C.H., Steele C.A., Tuekpe J.K.K., Lim C.S. Therapeutic peptides and proteins: status and developments in drug delivery. J Control Release 2026; 394: 114895, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114895.
2. Polyethylene glycol market (2026–2033). URL: https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/polyethylene-glycol-peg-market.
3. Polyethylene glycol market report. URL: https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/polyethylene-glycol-market-83158233.html.
4. Christoforou I., Kalatzis A., Siamidi A., Vlachou M., Pispas S., Pippa N. The ubiquitous use of polyethylene glycol in pharmaceutical design and development: technological aspects and future perspectives. Nanomaterials (Basel) 2025; 15(23): 1762, https://doi.org/10.3390/nano15231762.
5. Santhanakrishnan K.R., Koilpillai J., Narayanasamy D. PEGylation in pharmaceutical development: current status and emerging trends in macromolecular and immunotherapeutic drugs. Cureus 2024; 16(8): e66669, https://doi.org/10.7759/cureus.66669.
6. Wang Z., Ye Q., Yu S., Akhavan B. Poly ethylene glycol (PEG)-based hydrogels for drug delivery in cancer therapy: a comprehensive review. Adv Healthc Mater 2023; 12(18): e2300105, https://doi.org/10.1002/adhm.202300105.
7. Moayedi S., Xia W., Lundergan L., Yuan H., Xu J. Zwitterionic polymers for biomedical applications: antimicrobial and antifouling strategies toward implantable medical devices and drug delivery. Langmuir 2024; 40(44): 23125–23145, https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.4c02664.
8. Bento C., Katz M., Santos M.M.M., Afonso C.A.M. Striving for uniformity: a review on advances and challenges to achieve uniform polyethylene glycol. Org Process Res Dev 2024; 28(4): 860–890, https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00428.
9. Gabizon A.A., Gabizon-Peretz S., Modaresahmadi S., La-Beck N.M. Thirty years from FDA approval of PEGylated liposomal doxorubicin (Doxil/Caelyx): an updated analysis and future perspective. BMJ Oncol 2025; 4(1): e000573, https://doi.org/10.1136/bmjonc-2024-000573.
10. Gao Y., Joshi M., Zhao Z., Mitragotri S. PEGylated therapeutics in the clinic. Bioeng Transl Med 2024; 9(1): e10600, https://doi.org/10.1002/btm2.10600.
11. Padín-González E., Lancaster P., Bottini M., Gasco P., Tran L., Fadeel B., Wilkins T., Monopoli M.P. Understanding the role and impact of poly (ethylene glycol) (PEG) on nanoparticle formulation: implications for COVID-19 vaccines. Front Bioeng Biotechnol 2022; 10: 882363, https://doi.org/10.3389/fbioe.2022.882363.
12. Li C., Li T., Tian X., An W., Wang Z., Han B., Tao H., Wang J., Wang X. Research progress on the PEGylation of therapeutic proteins and peptides (TPPs). Front Pharmacol 2024; 15: 1353626, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1353626.
13. Herzberger J., Niederer K., Pohlit H., Seiwert J., Worm M., Wurm F.R., Frey H. Polymerization of ethylene oxide, propylene oxide, and other alkylene oxides: synthesis, novel polymer architectures, and bioconjugation. Chem Rev 2016; 116(4): 2170–2243, https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.5b00441.
14. Burggraef M.J., Oxley A., Zaidi N.A., Cutillas P.R., Gaffney P.R.J., Livingston A.G. Exactly defined molecular weight poly(ethylene glycol) allows for facile identification of PEGylation sites on proteins. Nat Commun 2024; 15(1): 9814, https://doi.org/10.1038/s41467-024-54076-6.
15. Shi D., Beasock D., Fessler A., Szebeni J., Ljubimova J.Y., Afonin K.A., Dobrovolskaia M.A. To PEGylate or not to PEGylate: immunological properties of nanomedicine's most popular component, polyethylene glycol and its alternatives. Adv Drug Deliv Rev 2022; 180: 114079, https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.114079.
16. Banerjee S.S., Aher N., Patil R., Khandare J. Poly(ethylene glycol)-prodrug conjugates: concept, design, and applications. J Drug Deliv 2012; 2012: 103973, https://doi.org/10.1155/2012/103973.
17. Belén L.H., Rangel-Yagui C.O., Beltrán Lissabet J.F., Effer B., Lee-Estevez M., Pessoa A., Castillo R.L., Farías J.G. From synthesis to characterization of site-selective PEGylated proteins. Front Pharmacol 2019; 10: 1450, https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01450.
18. Makharadze D., Del Valle L.J., Katsarava R., Puiggalí J. The art of PEGylation: from simple polymer to sophisticated drug delivery system. Int J Mol Sci 2025; 26(7), https://doi.org/10.3390/ijms26073102.
19. Turecek P.L., Bossard M.J., Schoetens F., Ivens I.A. PEGylation of biopharmaceuticals: a review of chemistry and nonclinical safety information of approved drugs. J Pharm Sci 2016; 105(2): 460–475, https://doi.org/10.1016/j.xphs.2015.11.015.
20. Zuma L.K., Gasa N.L., Makhoba X.H., Pooe O.J. Protein PEGylation: navigating recombinant protein stability, aggregation, and bioactivity. Biomed Res Int 2022; 2022: 8929715, https://doi.org/10.1155/2022/8929715.
21. Milla P., Dosio F., Cattel L. PEGylation of proteins and liposomes: a powerful and flexible strategy to improve the drug delivery. Curr Drug Metab 2012; 13(1): 105–119, https://doi.org/10.2174/138920012798356934.
22. Patel M., Park J.K., Jeong B. Rediscovery of poly(ethylene glycol)s as a cryoprotectant for mesenchymal stem cells. Biomater Res 2023; 27(1): 17, https://doi.org/10.1186/s40824-023-00356-z.
23. Roberts M.J., Bentley M.D., Harris J.M. Chemistry for peptide and protein PEGylation. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54(4): 459–476, https://doi.org/10.1016/s0169-409x(02)00022-4.
24. Ibrahim M., Ramadan E., Elsadek N.E., Emam S.E., Shimizu T., Ando H., Ishima Y., Elgarhy O.H., Sarhan H.A., Hussein A.K., Ishida T. Polyethylene glycol (PEG): the nature, immunogenicity, and role in the hypersensitivity of PEGylated products. J Control Release 2022; 351: 215–230, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.031.
25. Ivens I.A., Achanzar W., Baumann A., Brändli-Baiocco A., Cavagnaro J., Dempster M., Depelchin B.O., Rovira A.R., Dill-Morton L., Lane J.H., Reipert B.M., Salcedo T., Schweighardt B., Tsuruda L.S., Turecek P.L., Sims J. PEGylated biopharmaceuticals: current experience and considerations for nonclinical development. Toxicol Pathol 2015; 43(7): 959–983, https://doi.org/10.1177/0192623315591171.
26. López-Estevez A.M., Gref R., Alonso M.J. A journey through the history of PEGylated drug delivery nanocarriers. Drug Deliv Transl Res 2024; 14(8): 2026–2031, https://doi.org/10.1007/s13346-024-01608-8.
27. Gonçalves J., Caliceti P. Optimizing pharmacological and immunological properties of therapeutic proteins through PEGylation: investigating key parameters and their impact. Drug Des Devel Ther 2024; 18: 5041–5062, https://doi.org/10.2147/DDDT.S481420.
28. Jiang K., Tian K., Yu Y., Wu E., Yang M., Pan F., Qian J., Zhan C. Kupffer cells determine intrahepatic traffic of PEGylated liposomal doxorubicin. Nat Commun 2024; 15(1): 6136, https://doi.org/10.1038/s41467-024-50568-7.
29. Fornasari D.M.M. PEGylated proteins: how much does molecular weight matter? Clin Pharmacokinet 2025; 64(11): 1587–1597, https://doi.org/10.1007/s40262-025-01568-3.
30. Chen B.M., Cheng T.L., Roffler S.R. Polyethylene glycol immunogenicity: theoretical, clinical, and practical aspects of anti-polyethylene glycol antibodies. ACS Nano 2021; 15(9): 14022–14048, https://doi.org/10.1021/acsnano.1c05922.
31. Lu X., Zhang K. PEGylation of therapeutic oligonucletides: from linear to highly branched PEG architectures. Nano Res 2018; 11(10): 5519–5534, https://doi.org/10.1007/s12274-018-2131-8.
32. Santos J.H.P.M., Torres-Obreque K.M., Meneguetti G.P., Amaro B.P., Rangel-Yagui C.O. Protein PEGylation for the design of biobetters: from reaction to purification processes. Braz J Pharm Sci 2018; 54(Special): e01009, https://doi.org/10.1590/s2175-97902018000001009.
33. Kim J., Kong Y.P., Niedzielski S.M., Singh R.K., Putnam A.J., Shikanov A. Characterization of the crosslinking kinetics of multi-arm poly(ethylene glycol) hydrogels formed via Michael-type addition. Soft Matter 2016; 12(7): 2076–2085, https://doi.org/10.1039/c5sm02668g.
34. Adkins C.E., Nounou M.I., Hye T., Mohammad A.S., Terrell-Hall T., Mohan N.K., Eldon M.A., Hoch U., Lockman P.R. NKTR-102 efficacy versus irinotecan in a mouse model of brain metastases of breast cancer. BMC Cancer 2015; 15: 685, https://doi.org/10.1186/s12885-015-1672-4.
35. Garrett C.R., Bekaii-Saab T.S., Ryan T., Fisher G.A., Clive S., Kavan P., Shacham-Shmueli E., Buchbinder A., Goldberg R.M. Randomized phase 2 study of PEGylated SN-38 (EZN-2208) or irinotecan plus cetuximab in patients with advanced colorectal cancer. Cancer 2013; 119(24): 4223–4230, https://doi.org/10.1002/cncr.28358.
36. Charych D.H., Hoch U., Langowski J.L., Lee S.R., Addepalli M.K., Kirk P.B., Sheng D., Liu X., Sims P.W., VanderVeen L.A., Ali C.F., Chang T.K., Konakova M., Pena R.L., Kanhere R.S., Kirksey Y.M., Ji C., Wang Y., Huang J., Sweeney T.D., Kantak S.S., Doberstein S.K. NKTR-214, an engineered cytokine with biased IL2 receptor binding, increased tumor exposure, and marked efficacy in mouse tumor models. Clin Cancer Res 2016; 22(3): 680–690, https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-1631.
37. Munasinghe A., Mathavan A., Mathavan A., Lin P., Colina C.M. Atomistic insight towards the impact of polymer architecture and grafting density on structure-dynamics of PEGylated bovine serum albumin and their applications. J Chem Phys 2021; 154(7): 075101, https://doi.org/10.1063/5.0038306.
38. Dozier J.K., Distefano M.D. Site-specific PEGylation of therapeutic proteins. Int J Mol Sci 2015; 16(10): 25831–25864, https://doi.org/10.3390/ijms161025831.
39. Pfister D., Morbidelli M. Process for protein PEGylation. J Control Release 2014; 180: 134–149, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2014.02.002.
40. Swierczewska M., Lee K.C., Lee S. What is the future of PEGylated therapies? Expert Opin Emerg Drugs 2015; 20(4): 531–536, https://doi.org/10.1517/14728214.2015.1113254.
41. Sharma A.R., Kundu S.K., Nam J.S., Sharma G., Priya Doss C.G., Lee S.S., Chakraborty C. Next generation delivery system for proteins and genes of therapeutic purpose: why and how? Biomed Res Int 2014; 2014: 327950, https://doi.org/10.1155/2014/327950.
42. Kumar V., Barwal A., Sharma N., Mir D.S., Kumar P., Kumar V. Therapeutic proteins: developments, progress, challenges, and future perspectives. 3 Biotech 2024; 14(4): 112, https://doi.org/10.1007/s13205-024-03958-z.
43. Veronese F.M., Mero A., Pasut G. Protein PEGylation, basic science and biological applications. In: Veronese F.M. (eds). PEGylated protein drugs: basic science and clinical applications. Birkhäuser Basel; 2009; p. 11–31, https://doi.org/10.1007/978-3-7643-8679-5_2.
44. Bonora G.M., Drioli S. Reactive PEGs for protein conjugation. In: Veronese F.M. (eds). PEGylated protein drugs: basic science and clinical applications. Milestones in drug therapy. Birkhäuser Basel; 2009; p. 33–45, https://doi.org/10.1007/978-3-7643-8679-5_3.
45. Kolate A., Baradia D., Patil S., Vhora I., Kore G., Misra A. PEG — a versatile conjugating ligand for drugs and drug delivery systems. J Control Release 2014; 192: 67–81, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2014.06.046.
46. Gundecha S., Shirolkar S., Deshkar S., Chitlange S., Shewale S., Jagtap R.A. A review on impact of PEGylation on biopharmaceuticals. International Journal of Health Sciences 2022; 6(S3): 6622–6634, https://doi.org/10.53730/ijhs.v6ns3.7477.
47. Gupta V., Bhavanasi S., Quadir M., Singh K., Ghosh G., Vasamreddy K., Ghosh A., Siahaan T.J., Banerjee S., Banerjee S.K. Protein PEGylation for cancer therapy: bench to bedside. J Cell Commun Signal 2019; 13(3): 319–330, https://doi.org/10.1007/s12079-018-0492-0.
48. Fee C.J., Van Alstine J.M. Purification of PEGylated proteins. In: Janson J.-C. (eds). Protein purification. 2011; p. 339–362, https://doi.org/10.1002/9780470939932.ch14.
49. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J Immunol Methods 1983; 65(1–2): 55–63, https://doi.org/10.1016/0022-1759(83)90303-4.
50. Zhang C., Desai R., Perez-Luna V., Karuri N. PEGylation of lysine residues improves the proteolytic stability of fibronectin while retaining biological activity. Biotechnol J 2014; 9(8): 1033–1043, https://doi.org/10.1002/biot.201400115.
51. Rajender Reddy K., Modi M.W., Pedder S. Use of peginterferon alfa-2a (40 KD) (Pegasys®) for the treatment of hepatitis C. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54(4): 571–586, https://doi.org/10.1016/s0169-409x(02)00028-5.
52. Dunne M., Zheng J., Rosenblat J., Jaffray D.A., Allen C. APN/CD13-targeting as a strategy to alter the tumor accumulation of liposomes. J Control Release 2011; 154(3): 298–305, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2011.05.022.
53. Zhu L., Kate P., Torchilin V.P. Matrix metalloprotease 2-responsive multifunctional liposomal nanocarrier for enhanced tumor targeting. ACS Nano 2012; 6(4): 3491–3498, https://doi.org/10.1021/nn300524f.
54. Kumari M., Sahni G., Datta S. Development of site-specific PEGylated granulocyte colony stimulating factor with prolonged biological activity. Front Bioeng Biotechnol 2020; 8: 572077, https://doi.org/10.3389/fbioe.2020.572077.
55. Doherty D.H., Rosendahl M.S., Smith D.J., Hughes J.M., Chlipala E.A., Cox G.N. Site-specific PEGylation of engineered cysteine analogues of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Bioconjug Chem 2005; 16(5): 1291–1298, https://doi.org/10.1021/bc050172r.
56. Ramirez-Paz J., Saxena M., Delinois L.J., Joaquín-Ovalle F.M., Lin S., Chen Z., Rojas-Nieves V.A., Griebenow K. Thiol-maleimide poly(ethylene glycol) crosslinking of L-asparaginase subunits at recombinant cysteine residues introduced by mutagenesis. PLoS One 2018; 13(7): e0197643, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0197643.
57. Luo S., Lu X., Liu C., Zhong J., Zhou L., Chen T. Site specific PEGylation of β-lactoglobulin at glutamine residues and its influence on conformation and antigenicity. Food Res Int 2019; 123: 623–630, https://doi.org/10.1016/j.foodres.2019.05.038.
58. Sakane T., Pardridge W.M. Carboxyl-directed PEGylation of brain-derived neurotrophic factor markedly reduces systemic clearance with minimal loss of biologic activity. Pharm Res 1997; 14(8): 1085–1091, https://doi.org/10.1023/a:1012117815460.
59. Zaghmi A., Mendez-Villuendas E., Greschner A.A., Liu J.Y., de Haan H.W., Gauthier M.A. Mechanisms of activity loss for a multi-PEGylated protein by experiment and simulation. Mater Today Chem 2019; 12: 121–131, https://doi.org/10.1016/j.mtchem.2018.12.007.
60. Wang B., Cao Y., Chi S., Lou D. A PEGylation technology of L-asparaginase with monomethoxy polyethylene glycol-propionaldehyde. Zeitschrift für Naturforschung C 2012; 67(5–6): 312-318, https://doi.org/10.1515/znc-2012-5-611.
61. Benet L.Z. The role of BCS (biopharmaceutics classification system) and BDDCS (biopharmaceutics drug disposition classification system) in drug development. J Pharm Sci 2013; 102(1): 34–42, https://doi.org/10.1002/jps.23359.
62. D’souza A.A., Shegokar R. Polyethylene glycol (PEG): a versatile polymer for pharmaceutical applications. Expert Opin Drug Deliv 2016; 13(9): 1257–1275, https://doi.org/10.1080/17425247.2016.1182485.
63. Werner M.E., Cummings N.D., Sethi M., Wang E.C., Sukumar R., Moore D.T., Wang A.Z. Preclinical evaluation of Genexol-PM, a nanoparticle formulation of paclitaxel, as a novel radiosensitizer for the treatment of non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86(3): 463–468, https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2013.02.009.
64. Краснюк (мл.) И.И., Нарышкин С.Р., Краснюк И.И., Беляцкая А.В., Степанова О.И., Бобров И.С., Янкова В.Г., Рау Д.В., Воробьев А.Н. Влияние твердых дисперсий на растворимость метронидазола. Фармация и фармакология 2021; 9(3): 195–204, https://doi.org/10.19163/2307-9266-2021-9-3-195-204.
65. Tambosi G., Coelho P.F., Luciano S., Lenschow I.C.S., Zétola M., Stulzer H.K., Pezzini B.R. Challenges to improve the biopharmaceutical properties of poorly water-soluble drugs and the application of the solid dispersion technology. Matéria (Rio de Janeiro) 2018; 23(4). https://doi.org/10.1590/s1517-707620180004.0558.
66. Le Khanh H.P., Haimhoffer Á., Nemes D., Józsa L., Vasvári G., Budai I., Bényei A., Ujhelyi Z., Fehér P., Bácskay I. Effect of molecular weight on the dissolution profiles of peg solid dispersions containing ketoprofen. Polymers (Basel) 2023; 15(7), https://doi.org/10.3390/polym15071758.
67. Silva Freitas D.d., Abrahão-Neto J. Batch purification of high-purity lysozyme from egg white and characterization of the enzyme modified by PEGylation. Pharm Biol 2010; 48(5): 554–562, https://doi.org/10.3109/13880200903196859.
68. Porfiryeva N.N., Moustafine R.I., Khutoryanskiy V.V. PEGylated systems in pharmaceutics. Polym Sci Ser 2020; 61(1): 62–74, https://doi.org/10.1134/S181123822001004X.
69. Nsairat H., Khater D., Sayed U., Odeh F., Al Bawab A., Alshaer W. Liposomes: structure, composition, types, and clinical applications. Heliyon 2022; 8(5): e09394, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e09394.
70. Райков А.О., Хашем А., Барышникова М.А. Липосомы для направленной доставки противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2016; 15(2): 90–96, https://doi.org/10.17650/1726-9784-2016-15-2-90-96.
71. Jyothirmayi P., Anusha A., Srinivasarao N., Nandini Y., Kavya A., Jayalakshmi K. A review of targetted drug delivery systems — a new era of drug carriers in cancer therapy. Indo Am J P Sci 2024; 11(12): 525–542.
72. Minamisakamoto T., Nishiguchi S., Hashimoto K., Ogawara K.I., Maruyama M., Higaki K. Sequential administration of PEG-Span 80 niosome enhances anti-tumor effect of doxorubicin-containing PEG liposome. Eur J Pharm Biopharm 2021; 169: 20–28, https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2021.08.013.
73. Dunn S.E., Brindley A., Davis S.S., Davies M.C., Illum L. Polystyrene-poly (ethylene glycol) (PS-PEG2000) particles as model systems for site specific drug delivery. 2. The effect of PEG surface density on the in vitro cell interaction and in vivo biodistribution. Pharm Res 1994; 11(7): 1016–1022, https://doi.org/10.1023/a:1018939521589.
74. Gref R., Lück M., Quellec P., Marchand M., Dellacherie E., Harnisch S., Blunk T., Müller R.H. ‘Stealth’ corona-core nanoparticles surface modified by polyethylene glycol (PEG): influences of the corona (PEG chain length and surface density) and of the core composition on phagocytic uptake and plasma protein adsorption. Colloids Surf B Biointerfaces 2000; 18(3-4): 301–313, https://doi.org/10.1016/s0927-7765(99)00156-3.
75. Muralidharan P., Mallory E., Malapit M., Hayes D., Mansour H.M. Inhalable PEGylated phospholipid nanocarriers and PEGylated therapeutics for respiratory delivery as aerosolized colloidal dispersions and dry powder inhalers. Pharmaceutics 2014; 6(2): 333–353, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics6020333.
76. Definitions of biomaterials for the twenty-first century. Williams D., Zhang X. (eds). Elsevier; 2019, https://doi.org/10.1016/c2018-0-02529-3.
77. Moore E.M., West J.L. Bioactive poly(ethylene glycol) acrylate hydrogels for regenerative engineering. Regen Eng Transl Med 2018; 5(2): 167–179, https://doi.org/10.1007/s40883-018-0074-y.
78. De Vriendt S., Casares C.M., Rocha S., Vankelecom H. Matrix scaffolds for endometrium-derived organoid models. Front Endocrinol (Lausanne) 2023; 14: 1240064, https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1240064.
79. Cheng H., Yang A., Lv G., Zheng H., Li H. Polyethylene glycol (PEG)-based wet-adhesive absorbable bone wax for osseous hemostasis and repair. Int J Mol Sci 2025; 27(1): 276, https://doi.org/10.3390/ijms27010276.
80. Betz M.W., Yeatts A.B., Richbourg W.J., Caccamese J.F., Coletti D.P., Falco E.E., Fisher J.P. Macroporous hydrogels upregulate osteogenic signal expression and promote bone regeneration. Biomacromolecules 2010; 11(5): 1160–1168, https://doi.org/10.1021/bm100061z.
81. Fu S., Guo G., Gong C., Zeng S., Liang H., Luo F., Zhang X., Zhao X., Wei Y., Qian Z. Injectable biodegradable thermosensitive hydrogel composite for orthopedic tissue engineering. 1. Preparation and characterization of nanohydroxyapatite/poly(ethylene glycol)-poly(epsilon-caprolactone)-poly(ethylene glycol) hydrogel nanocomposites. J Phys Chem B 2009; 113(52): 16518–16525, https://doi.org/10.1021/jp907974d.
82. Huang J., Grater S.V., Corbellini F., Rinck S., Bock E., Kemkemer R., Kessler H., Ding J., Spatz J.P. Impact of order and disorder in RGD nanopatterns on cell adhesion. Nano Lett 2009; 9(3): 1111–1116, https://doi.org/10.1021/nl803548b.
83. Quizon M.J., Deppen J.N., Barber G.F., Kalelkar P.P., Coronel M.M., Levit R.D., Garcia A.J. VEGF-delivering PEG hydrogels promote vascularization in the porcine subcutaneous space. J Biomed Mater Res A 2024; 112(6): 866–880, https://doi.org/10.1002/jbm.a.37666.
84. Kraehenbuehl T.P., Zammaretti P., Van der Vlies A.J., Schoenmakers R.G., Lutolf M.P., Jaconi M.E., Hubbell J.A. Three-dimensional extracellular matrix-directed cardioprogenitor differentiation: systematic modulation of a synthetic cell-responsive PEG-hydrogel. Biomaterials 2008; 29(18): 2757–2766, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2008.03.016.
85. Zhu J. Bioactive modification of poly(ethylene glycol) hydrogels for tissue engineering. Biomaterials 2010; 31(17): 4639–4656, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2010.02.044.
86. Lee H.J., Tomasini-Johansson B.R., Gupta N., Kwon G.S. Fibronectin-targeted FUD and PEGylated FUD peptides for fibrotic diseases. J Control Release 2023; 360: 69–81, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.06.008.
87. Dashti R., Safaei F., Sadeghian G., Hosseini S.A., Salimibani M. Peptide-functionalized nanomaterials for controlled drug delivery and regenerative therapies in retinal diseases. J Biomater Appl 2026; 40(10): 1235–1262, https://doi.org/10.1177/08853282251395196.
88. Chu J., Shi P., Yan W., Fu J., Yang Z., He C., Deng X., Liu H. PEGylated graphene oxide-mediated quercetin-modified collagen hybrid scaffold for enhancement of MSCs differentiation potential and diabetic wound healing. Nanoscale 2018; 10(20): 9547–9560, https://doi.org/10.1039/c8nr02538j.
89. Egorikhina M.N., Timofeeva L.B., Rubtsova Y.P., Farafontova E.A., Linkova D.D., Charykova I.N., Ryabkov M.G., Ezhevskaya A.A., Levicheva E.A., Aleynik D.Y. Study of the effectiveness of skin restoration using a biopolymer hydrogel scaffold with encapsulated mesenchymal stem cells. Int J Mol Sci 2025; 26(16): 7840, https://doi.org/10.3390/ijms26167840.
90. Jang H.J., Shin C.Y., Kim K.B. Safety evaluation of polyethylene glycol (PEG) compounds for cosmetic use. Toxicol Res 2015; 31(2): 105–136, https://doi.org/10.5487/TR.2015.31.2.105.
91. Davis G.R., Santa Ana C.A., Morawski S.G., Fordtran J.S. Development of a lavage solution associated with minimal water and electrolyte absorption or secretion. Gastroenterology 1980; 78(5): 991–995. https://doi.org/10.1016/0016-5085(80)90781-7.
92. Шекунова Е.В., Мазукина Е.В., Вавилова В.А., Кашкин В.А., Балабаньян В.Ю., Фазылов М.Ф., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Изучение фармакологической эффективности и токсических свойств нового ПЭГ-содержащего слабительного средства. Безопасность и риск фармакотерапии 2022; 10(2): 176–195, https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-2-176-195.
93. Damiri F., Simińska-Stanny J., Rasoulian F., Pinal C., Kaczmarek-Szczepanska B., Patel C.D., Patel H.M., Papadimitirou S.A., Jaradat E., Paiva-Santos A.C., Okoro O.V., Shavandi A., Berrada M., Vora L.K., Fatimi A. Emerging trends in polysaccharide-based smart PEGylated hydrogels for biomedical applications. Carbohydr Polym 2026; 375: 124707, https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2025.124707.
94. Piñol-Cancer M., Fernández-Méndez L., Carrillo-Romero J., Urkola-Arsuaga A., Azkargorta M., Elortza F., Goñi-de-Cerio F., García-Mouton C., de Alejo C.M., Ismalaj E., Cañadas O., Pérez-Gil J., Ruíz-Cabello J., Carregal-Romero S. The role of PEGylation in the pulmonary delivery of antifibrotic liposomal therapies. J Control Release 2025; 386: 114134, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.114134.
95. PEGylated protein drugs: basic science and clinical applications. Francesco M. (eds). Springer Nature; 2009.
96. Bailon P., Won C.Y. PEG-modified biopharmaceuticals. Expert Opin Drug Deliv 2009; 6(1): 1–16, https://doi.org/10.1517/17425240802650568.
97. Stucchi F., Li M., Castellano G., Cellesi F. Regulatory framework for polymer-based nanotherapeutics in clinical translation. Front Bioeng Biotechnol 2026; 14: 1735885, https://doi.org/10.3389/fbioe.2026.1735885.
98. Chikara R., Chaudhary A., Goswami H., Rana D., Nagar T., Sachdeva M., Sharma S. Cancer nanomedicine: scientific advances, clinical translation, regulatory frameworks, and safety perspectives. Int J Pharm Chem Anal 2026; 13(1): 36–44, https://doi.org/10.18231/j.ijpca.16080.1773817035.
99. Jan N., Rejili M. Nature-inspired alternatives to PEG for next-generation long-circulating nanocarriers. Int J Nanomedicine 2026; 21: 618454, https://doi.org/10.2147/IJN.S618454.
100. Wong G.L., Yuen M.F., Lin B., Douglas M.W., Hu P., Xie Q., Lv F., Tak W.Y., Leerapun A., Kim D.J., Tangkijvanich P., Lim Y.S., Dai C.Y., O'Beirne J., Weltman M., Khemnark S., Piratvisuth T., Manasirisuk W., Chen X., Liu C.J., Heo J., Lee J., Niu J., Kumar R., Kumar R., Zhu C., Cao K., Tian A., Chen X., Zhu Q., Margolis D., Jia J., Hong Z. Elebsiran and PEG-IFNα for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial. Nat Med 2026; 32(1): 151–159, https://doi.org/10.1038/s41591-025-04049-z.
101. Buti M., Heo J., Tanaka Y., Andreone P., Atsukawa M., Cabezas J., Chak E., Coffin C.S., Fujiwara K., Gankina N., Gordon S.C., Janczewska E., Komori A., Lampertico P., McPherson S., Morozov V., Plesniak R., Poulin S., Ryan P., Sagalova O., Sheng G., Voloshina N., Xie Q., Yim H.J., Dixon S., Paff M., Felton L., Lee M., Greene T., Lim J., Lakshminarayanan D., McGonagle G., Plein H., Youssef A.S., Elston R., Kendrick S., Theodore D. Sequential Peg-IFN after bepirovirsen may reduce post-treatment relapse in chronic hepatitis B. J Hepatol 2025; 82(2): 222–234, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.08.010.
102. Lampertico P., Anolli M.P., Roulot D., Wedemeyer H. Antiviral therapy for chronic hepatitis delta: new insights from clinical trials and real-life studies. Gut 2025; 74(5): 853–862, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-332597.
103. ClinicalTrials.gov. URL: https://clinicaltrials.gov/.
104. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 21.02.2025 No.18 «О внесении изменений в требования к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения».
105. Dreier P., Matthes R., Fuß F., Schmidt J., Schulz D., Linden G.M., Barent R.D., Schüttner S., Neun B.W., Cedrone E., Dobrovolskaia M.A., Bros M., Frey H. Isomerization of poly(ethylene glycol): a strategy for the evasion of anti-PEG antibody recognition. J Am Chem Soc 2025; 147(25): 21538–21548, https://doi.org/10.1021/jacs.5c02716.
106. Schmidt J., Bockhard C., Simon L., Linden G.M., Scheiger J.M., Frey H. From PEG to randomized PEG: a macromolecular strategy tackling PEG immunogenicity. Adv Drug Deliv Rev 2026; 238: 115943, https://doi.org/10.1016/j.addr.2026.115943.