![Разработка липосом на основе производного пирроло[3,2-l]акридинона и оценка их противоопухолевой активности при лейкозе](/upload/iblock/0d1/osm2lkw3eydvedwwflasbdu3nwudjtqo.jpg "Разработка липосом на основе производного пирроло[3,2-l]акридинона и оценка их противоопухолевой активности при лейкозе")
Ключевые слова: акридинон; липосомы; цитотоксическая активность; лиофилизация; криопротектор.
- Аннотация
- Список литературы
- Как цитировать в References
Химическая структура акридина содержит кольцевые атомы азота, которые определяют многочисленные биологические и химические свойства этого соединения. Особенно интересным научное сообщество считает действие акридина и его производных в отношении опухолей различного генеза. Многочисленные публикации сообщают о синтезе и исследовании новых соединений этой группы, причем некоторые из них по эффективности превосходят 5-фторурацил и цисплатин.
Цель исследования — разработка липосом на основе производного пирроло[3,2-l]акридинона Mob-155 S и оценка их противоопухолевой активности в отношении лейкоза.
Материалы и методы. Липосомы акридинона получали тонкопленочным методом с последующей лиофилизацией. В качестве криопротектора перед лиофилизацией в дисперсии растворяли лактозу, маннозу и сахарозу. Для качественной и количественной характеристики липосом применяли спектрофотометрию, метод динамического светорассеяния и электрофоретический метод. Мониторинг стабильности образцов проводили при двух температурных режимах (6–8°C и 21–23°C). Цитотоксическую активность определяли на линии лимфобластного лейкоза Jurkat в сравнении с нативной субстанцией Mob-155 S и липосомами без действующего соединения.
Результаты. Сразу после получения и в течение непродолжительного хранения липосомы Mob-155 S имели размеры частиц около 200 нм. Через 40 дней хранения при температуре 21–23°C отмечали снижение концентрации Mob-155 S, увеличение среднего размера частиц до 300–320 нм и индекса полидисперсности до 0,45–0,55. Для повышения стабильности препарата проводили экспериментальную лиофилизацию с тремя видами сахаридов. Наиболее выраженный протективный эффект, проявляющийся в сохранении основных параметров качества липосом, наблюдали только под действием 10% маннозы. Исследование in vitro продемонстрировало значительное снижение жизнеспособности опухолевых клеток при довольно низких концентрациях Mob-155 S.
1. Varakumar P., Rajagopal K., Aparna B., Raman K., Byran G., Gonçalves Lima C.M., Rashid S., Nafady M.H., Emran T.B., Wybraniec S. Acridine as an anti-tumour agent: a critical review. Molecules 2022; 28(1): 193, https://doi.org/10.3390/molecules28010193.
2. Mohammadi-Khanaposhtani M., Safavi M., Sabourian R., Mahdavi M., Pordeli M., Saeedi M., Ardestani S.K., Foroumadi A., Shafiee A., Akbarzadeh T. Design, synthesis, in vitro cytotoxic activity evaluation, and apoptosis-induction study of new 9(10H)-acridinone-1,2,3-triazoles. Mol Divers 2015; 19(4): 787–795, https://doi.org/10.1007/s11030-015-9616-0.
3. Karelou M., Panara A., Chatziorfanou E., Giannopoulou A.F., Stravopodis D.J., Gikas E., Kostakis I.K. Synthesis, stability, and biological evaluation of novel aminoderivatives incorporating the aza-acridine scaffold. Molecules 2025; 30(12): 2612, https://doi.org/10.3390/molecules30122612.
4. Veligeti R., Madhu R.B., Anireddy J., Pasupuleti V.R., Avula V.K.R., Ethiraj K.S., Uppalanchi S., Kasturi S., Perumal Y., Anantaraju H.S., Polkam N., Guda M.R., Vallela S., Zyryanov G.V. Synthesis of novel cytotoxic tetracyclic acridone derivatives and study of their molecular docking, ADMET, QSAR, bioactivity and protein binding properties. Sci Rep 2020; 10(1): 20720, https://doi.org/10.1038/s41598-020-77590-1.
5. Burger A.M., Double J.A., Konopa J., Bibby M.C. Preclinical evaluation of novel imidazoacridinone derivatives with potent activity against experimental colorectal cancer. Br J Cancer 1996; 74(9): 1369–1374, https://doi.org/10.1038/bjc.1996.551.
6. Capizzi R.L., Roman L.A., Tjulandin S., Smirnova I., Manikhas A., Paterson J.S., Major A., Lundberg A.S., Fumoleau P. Phase II trial of C1311, a novel inhibitor of topoisomerase II in advanced breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26(15_suppl): 1055, https://doi.org/10.1200/jco.2008.26.15_suppl.1055.
7. Pawłowska M., Kwaśniewska A., Mazerska Z., Augustin E. Enhanced activity of P4503A4 and UGT1A10 induced by acridinone derivatives C-1305 and C-1311 in MCF-7 and HCT116 cancer cells: consequences for the drugs’ cytotoxicity, metabolism and cellular response. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 3954, https://doi.org/10.3390/ijms21113954.
8. Smith S.C., Havaleshko D.M., Moon K., Baras A.S., Lee J., Bekiranov S., Burke D.J., Theodorescu D. Use of yeast chemigenomics and COXEN informatics in preclinical evaluation of anticancer agents. Neoplasia 2011; 13(1): 72–80, https://doi.org/10.1593/neo.101214.
9. Paradziej-Łukowicz J., Skwarska A., Peszyńska-Sularz G., Brillowska-Dąbrowska A., Konopa J. Anticancer imidazoacridinone C-1311 inhibits hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiogenesis. Cancer Biol Ther 2011; 12(7): 586–597, https://doi.org/10.4161/cbt.12.7.15980.
10. Skwarska A., Augustin E., Beffinger M., Wojtczyk A., Konicz S., Laskowska K., Polewska J. Targeting of FLT3-ITD kinase contributes to high selectivity of imidazoacridinone C-1311 against FLT3-activated leukemia cells. Biochem Pharmacol 2015; 95(4): 238–252, https://doi.org/10.1016/j.bcp.2015.04.006.
11. Mangueira V.M., de Sousa T.K.G., Batista T.M., de Abrantes R.A., Moura A.P.G., Ferreira R.C., de Almeida R.N., Braga R.M., Leite F.C., Medeiros K.C.P., Cavalcanti M.A.T., Moura R.O., Silvestre G.F.G., Batista L.M., Sobral M.V. A 9-aminoacridine derivative induces growth inhibition of Ehrlich ascites carcinoma cells and antinociceptive effect in mice. Front Pharmacol 2022; 13: 963736, https://doi.org/10.3389/fphar.2022.963736.
12. Magalhaes L.G., Marques F.B., da Fonseca M.B., Rogério K.R., Graebin C.S., Andricopulo A.D. Discovery of a series of acridinones as mechanism-based tubulin assembly inhibitors with anticancer activity. PLoS One 2016; 11(8): e0160842, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160842.
13. Franko O., Čižmáriková M., Kello M., Michalková R., Wesołowska O., Środa-Pomianek K., Marques S.M., Bednář D., Háziková V., Liška T.J., Habalová V. Acridine-based chalcone 1C and ABC transporters. Int J Mol Sci 2025; 26(9): 4138, https://doi.org/10.3390/ijms26094138.
14. Krochtová K., Halečková A., Janovec L., Blizniaková M., Kušnírová K., Kožurková M. Novel 3,9-disubstituted acridines with strong inhibition activity against topoisomerase I: synthesis, biological evaluation and molecular docking study. Molecules 2023; 28(3): 1308, https://doi.org/10.3390/molecules28031308.
15. Huo L., Liu X., Jaiswal Y., Xu H., Chen R., Lu R., Nong Y., Williams L., Liang Y., Jia Z. Design and synthesis of acridine-triazole and acridine-thiadiazole derivatives and their inhibitory effect against cancer cells. Int J Mol Sci 2022; 24(1): 64, https://doi.org/10.3390/ijms24010064.
16. Garberová M., Kudličková Z., Michalková R., Tvrdoňová M., Sabolová D., Bekešová S., Gramblička M., Mojžiš J., Vilková M. Design, synthesis, and characterization of novel thiazolidine-2,4-dione-acridine hybrids as antitumor agents. Molecules 2024; 29(14): 3387, https://doi.org/10.3390/molecules29143387.
17. Yıldırım M., Düzgüneş N. Liposome-encapsulated antibiotics for the therapy of mycobacterial infections. Antibiotics (Basel) 2025; 14(7): 728, https://doi.org/10.3390/antibiotics14070728.
18. Eugster R., Luciani P. Liposomes: bridging the gap from lab to pharmaceuticals. Current Opinion in Colloid & Interface Science 2025; 75: 101875, https://doi.org/10.1016/j.cocis.2024.101875.
19. Shprakh Z.S., Burdaev N.I., Nikolaeva L.L., Bunyatyan N.D. Liposomal pharmaceutical products: methods of analytical characterization and quality control. Pharm Chem J 2024; 57(11): 1807–1814. https://doi.org/10.1007/s11094-024-03082-5.
20. Дмитриева М.В., Орлова О.Л., Ланцова А.В., Краснюк И.И. Определение оптимальных технологических условий процесса получения липосомальной лекарственной формы цифетрилина. Разработка и регистрация лекарственных средств 2022; 11(1): 82–89, https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-1-82-89.
21. Yermak I.M., Gorbach V.I., Glazunov V.P., Kravchenko A.O., Mishchenko N.P., Pimenova E.A., Davydova V.N. Liposomal form of the echinochrome-carrageenan complex. Mar Drugs 2018; 16(9): 324, https://doi.org/10.3390/md16090324.
22. Osminkina L.A., Tyurin-Kuzmin P.A., Sumarokova M.V., Kudryavtsev A.A. The impact of silicon nanoparticle porosity on their ability to sensitize low-intensity medical ultrasound. Sovremennye tehnologii v medicine 2025; 17(1): 40–47, https://doi.org/10.17691/stm2025.17.1.04.
23. Або Кура Л., Каршиева С.Ш., Борисова Ю.А., Покровский В.С. Цитотоксичность и противоопухолевая активность фармакологической пары C115H метионин–гамма-лиазы и сульфоксида S-пропил L-цистеина. Российский онкологический журнал 2023; 28(1): 5–14, https://doi.org/10.17816/onco501727.
24. Кузнецова Я.В., Бандин Р.А., Козин Д.А., Николаева Л.Л., Шпрах З.С. Подбор модельного состава липосом на основе производного акридинона. В кн.: Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Фармация: опыт и перспективы развития». Красноярск: КГМУ; 2025; с. 145–151.
25. Lehman S.E., Benkstein K.D., Cleveland T.E., Anderson K.W., Carrier M.J., Vreeland W.N. Particle metrology approach to understanding how storage conditions affect long-term liposome stability. Langmuir 2023; 39(35): 12313–12323, https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.3c01270.
26. Boafo G.F., Magar K.T., Ekpo M.D., Qian W., Tan S., Chen C. The role of cryoprotective agents in liposome stabilization and preservation. Int J Mol Sci 2022; 23(20): 12487, https://doi.org/10.3390/ijms232012487.
27. Karagöz F., Güney O., Kandaz M., Bilgiçli A.T. Acridine-derivated receptor for selective mercury binding based on chelation-enhanced fluorescence effect. Journal of Luminescence 2012; 132(10): 2736–2740, https://doi.org/10.1016/j.jlumin.2012.05.005
28. Naumova A.O., Afanasyev A.K., Melnikov P.V., Zaitsev N.K. Effect of micelles on pKa* of acridine: a spectroscopic study. Mendeleev Communications 2021; 31(6): 833–835, https://doi.org/10.1016/j.mencom.2021.11.021.
29. Choudhury A., Kirti A., Lenka S.S., Naser S.S., Sinha A., Kumari S., Kaushik N.K., Ghosh A., Verma S.K. Strategic advances in liposomes technology: translational paradigm in transdermal delivery for skin dermatosis. J Nanobiotechnology 2025; 23(1): 576, https://doi.org/10.1186/s12951-025-03660-z.
30. Zhao L., Sun L., Wang W., Pan M., Qin L., Yu D. Effect of ultrasonication on the structure and stability of protein modified liposomes. Food Hydrocolloids 2026; 172: 111554, https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2025.111554.
31. Chelliah R., Rubab M., Vijayalakshmi S., Karuvelan M., Barathikannan K., Oh D.-H. Liposomes for drug delivery: classification, therapeutic applications, and limitations. Next Nanotechnology 2025, 8: 100209, https://doi.org/10.1016/j.nxnano.2025.100209.
32. Atre P., Rizvi S.A.A. Advancements in pharmaceutical lyophilization: integrating QbD, AI, and novel formulation strategies for next-generation biopharmaceuticals. Biologics 2025; 5(4): 35, https://doi.org/10.3390/biologics5040035.
33. Zhao Y., Bai D., Yang B., Wu T., Wu G., Ye T., Wang S. Structure-based prediction of molecular interactions for stabilizing volatile drugs. Pharmaceutics 2026; 18(1): 111, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics18010111.
34. Jansen E.M., Ruigrok M.J.R., Suh M.S., Ruppel P.M., Cui X., Opsomer L., Sanders N.N., Frijlink H.W., Hinrichs W.L.J. Freeze-drying in sucrose followed by cryomilling enables the formulation of sa-mRNA-LNP powders for inhalation. Pharmaceutics 2026; 18(1): 121, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics18010121.
35. Andreana I., Bincoletto V., Manzoli M., Rodà F., Giarraputo V., Milla P., Arpicco S., Stella B. Freeze drying of polymer nanoparticles and liposomes exploiting different saccharide-based approaches. Materials (Basel) 2023; 16(3): 1212, https://doi.org/10.3390/ma16031212.
36. de Sousa V.M., Duarte S.S., Silva D.K.F., Ferreira R.C., de Moura R.O., Segundo M.A.S.P., Farias D., Vieira L., Gonçalves J.C.R., Sobral M.V. Cytotoxicity of a new spiro-acridine derivative: modulation of cellular antioxidant state and induction of cell cycle arrest and apoptosis in HCT-116 colorectal carcinoma. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2024; 397(3): 1901–1913, https://doi.org/10.1007/s00210-023-02686-0.
37. Melo C.d.O., Silva V.R., Santos L.d.S., Urtiga S.C., Moura R.O.d., Marcelino H.R., Soares M.B.P., Bezerra D.P., Oliveira E.E. Spiro-acridine derivative-loaded PLA nanoparticles for colorectal cancer treatment. J Drug Deliv Sci Technol 2024; 101: 106244, https://doi.org/10.1016/j.jddst.2024.106244.
38. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Николаева Л.Л., Ланцова Д.А., Шкляев Ю.В., Бармашов А.Е., Соловьева Н.Л., Барышникова М.А. Разработка модели лекарственной формы нового отечественного соединения (производное пирроло[3,2-l]акридинона) и изучение его цитотоксической активности. Российский биотерапевтический журнал 2024; 23(3): 57–64, https://doi.org/10.17650/1726-9784-2024-23-3-57-64.
39. Gensicka-Kowalewska M., Dzierzbicka K., Skrzypkowska M., Daśko M., Trzonkowski P. Antiproliferative activity of the new analogues of acridine/acridone with oligopeptide derivatives and molecular docking with EGFR and Src kinase. J Pept Sci 2026; 32(1): e70070, https://doi.org/10.1002/psc.70070.
40. de Melo Rego M.J.B., de Sena W.L.B., de Moura R.O., Jacob I.T.T., Lins E. Lins T.U., Pereira M.C., do Carmo A. Lima M., Galdino-Pitta M.R., da R. Pitta I., da Rocha Pitta M.G. Synthesis and anticancer evaluation of thiazacridine derivatives reveals new selective molecules to hematopoietic neoplastic cells. Comb Chem High Throughput Screen 2017; 20(8): 713–718, https://doi.org/10.2174/1386207320666170724114802.